Pendant des décennies, le cerveau humain a été considéré comme une forteresse imprenable pour bon nombre de thérapies. Sa protection naturelle, la fameuse barrière hémato-encéphalique (BHE), si essentielle à sa survie, s'est avérée être le plus grand obstacle au développement de traitements efficaces contre les maladies neurologiques et psychiatriques. Les médicaments, et en particulier les anticorps thérapeutiques, pourtant si prometteurs dans d'autres domaines, se heurtaient invariablement à cette frontière hermétique. Aujourd'hui, un vent d'espoir souffle de manière inattendue, et il vient des camélidés.

Des travaux révolutionnaires menés par des chercheurs, notamment au sein d'instituts de recherche français de premier plan, sont sur le point de changer la donne. Ils exploitent une classe d'anticorps uniques, naturellement présents chez les lamas, les alpagas et les chameaux : les anticorps à chaîne unique, ou nanocorps. Ces fragments d'anticorps, d'une taille remarquablement réduite, sont en passe de devenir le cheval de Troie tant attendu pour pénétrer cette forteresse cérébrale et délivrer des traitements ciblés contre des affections comme la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie.

Le défi majeur : la barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique est un réseau complexe de cellules endothéliales vasculaires, d'astrocytes et de péricytes qui tapissent les vaisseaux sanguins du cerveau. Son rôle est vital : elle protège le système nerveux central des toxines, des agents pathogènes et des fluctuations de composition sanguine, maintenant ainsi un environnement stable indispensable au bon fonctionnement neuronal. Mais cette protection s'accompagne d'un revers majeur pour la médecine : elle empêche également la plupart des molécules thérapeutiques, et en particulier les grosses protéines comme les anticorps conventionnels, d'atteindre leur cible dans le cerveau.

Les anticorps thérapeutiques, des protéines immunitaires produites en laboratoire, ont transformé le traitement de nombreux cancers, maladies auto-immunes et infections. Leur haute spécificité leur permet de reconnaître et de neutraliser des cibles moléculaires précises. Cependant, leur taille importante (environ 150 kDa) et leur nature hydrophile les rendent incapables de traverser la BHE de manière significative. Les stratégies visant à contourner cette barrière, telles que l'injection directe dans le liquide céphalorachidien, sont invasives, coûteuses et ne permettent pas toujours une distribution homogène.

L'innovation venue des camélidés : les nanocorps (VHH)

C'est ici qu'interviennent les lamas, les alpagas et les chameaux. Il y a quelques décennies, les scientifiques ont découvert que ces animaux possèdent un système immunitaire unique. En plus des anticorps conventionnels (constitués de chaînes lourdes et légères), ils produisent naturellement une classe d'anticorps composée uniquement de chaînes lourdes. Le domaine variable de ces anticorps à chaîne lourde, appelé VHH (Variable Heavy-chain domain) ou nanocorp, est la plus petite unité de liaison d'anticorps fonctionnelle connue.

Qu'est-ce qu'un nanocorp ?

• Taille miniaturisée : Avec un poids moléculaire d'environ 15 kDa, les nanocorps sont dix fois plus petits que les anticorps conventionnels. Cette taille minuscule est leur principal atout.
• Structure simplifiée : Contrairement aux anticorps classiques à quatre chaînes, les nanocorps n'en possèdent qu'une seule, ce qui leur confère une grande stabilité structurelle.
• Haute affinité et spécificité : Malgré leur petite taille, ils conservent une capacité exceptionnelle à se lier spécifiquement à leurs cibles.
• Pénétrabilité : Leur petite taille et leurs propriétés physico-chimiques uniques leur permettent de franchir des barrières biologiques réputées infranchissables, y compris la BHE, par des mécanismes encore en cours d'élucidation mais potentiellement via des voies transcellulaires ou par un transport facilité.

Des applications révolutionnaires pour Alzheimer et la schizophrénie

La capacité des nanocorps à traverser la BHE représente une avancée monumentale pour le traitement des maladies neurologiques et psychiatriques, où l'atteinte directe des cibles dans le cerveau est cruciale.

Contre la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer, une maladie neurodégénérative progressive, est caractérisée par l'accumulation de plaques amyloïdes (protéine bêta-amyloïde) et d'enchevêtrements neurofibrillaires (protéine Tau hyperphosphorylée) dans le cerveau. Les approches thérapeutiques actuelles sont principalement symptomatiques et n'offrent pas de guérison. Les nanocorps pourraient transformer cette situation en ciblant directement les agrégats pathologiques :

• Ciblage des plaques amyloïdes : Des nanocorps peuvent être conçus pour se lier spécifiquement à la protéine bêta-amyloïde agrégée, aidant potentiellement à sa clairance ou à prévenir sa formation.
• Modulation de la protéine Tau : De même, des nanocorps peuvent être développés pour interagir avec la protéine Tau anormale, empêchant ainsi la formation et la propagation des enchevêtrements neurofibrillaires.
• Diagnostic précoce : Au-delà de la thérapie, leur capacité à pénétrer le cerveau pourrait également en faire des outils diagnostiques précieux pour détecter les biomarqueurs de la maladie à des stades précoces, via des techniques d'imagerie.

Une nouvelle voie pour la schizophrénie

La schizophrénie est un trouble psychiatrique complexe affectant la pensée, les émotions et le comportement. Les traitements actuels, principalement des antipsychotiques, agissent en modulant les neurotransmetteurs (notamment la dopamine) mais s'accompagnent souvent d'effets secondaires importants et d'une efficacité variable. Les nanocorps offrent une voie pour une approche plus ciblée :

• Modulation des récepteurs : Les nanocorps peuvent être conçus pour cibler des récepteurs spécifiques de neurotransmetteurs (par exemple, les récepteurs dopaminergiques D2, les récepteurs NMDA) avec une grande précision, offrant un profil d'effets secondaires potentiellement amélioré par rapport aux médicaments actuels moins spécifiques.
• Action sur la neuroinflammation : Des études suggèrent un rôle de l'inflammation dans la pathogenèse de la schizophrénie. Les nanocorps pourraient cibler des cytokines ou des cellules immunitaires spécifiques impliquées dans la neuroinflammation cérébrale.
• Développement de biomarqueurs : Ils pourraient également servir à identifier des biomarqueurs spécifiques dans le cerveau, aidant à mieux diagnostiquer et à stratifier les patients.

La recherche en marche : de la paillasse au patient

Les chercheurs de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) et d'autres laboratoires pionniers sont à la pointe de cette révolution. Leurs travaux portent sur l'identification de nanocorps capables de reconnaître des cibles spécifiques associées aux maladies neurodégénératives et psychiatriques, puis sur l'optimisation de leur capacité à franchir la BHE et à exercer une action thérapeutique.

Les études précliniques, menées in vitro et sur des modèles animaux, ont déjà démontré des résultats très encourageants. Ces recherches sont cruciales pour valider l'efficacité et la sécurité des nanocorps avant de pouvoir envisager des essais cliniques chez l'homme. La collaboration entre la recherche fondamentale, les industries pharmaceutiques et les biotechnologies est essentielle pour accélérer le développement de ces thérapies prometteuses.

Au-delà de la perméabilité cérébrale : les multiples atouts des nanocorps

La capacité à traverser la BHE n'est pas le seul avantage des nanocorps. Leur petite taille leur confère d'autres propriétés avantageuses :

• Stabilité et robustesse : Ils sont souvent plus stables que les anticorps conventionnels, supportant des variations de pH et de température, ce qui simplifie leur production, leur stockage et leur administration.
• Facilité de production : Leur structure simplifiée les rend relativement faciles et économiques à produire en grande quantité, notamment par des systèmes de production bactériens ou levuriens.
• Faible immunogénicité : Bien qu'exogènes, leur petite taille et leur composition peuvent réduire le risque de réponse immunitaire indésirable chez l'homme.
• Polyvalence : Ils peuvent être facilement fusionnés avec d'autres molécules (toxines, enzymes, marqueurs d'imagerie) pour créer des outils thérapeutiques ou diagnostiques multifonctionnels.
• Administration simplifiée : Leur petite taille ouvre la voie à des modes d'administration moins invasifs, potentiellement par voie nasale, qui permettraient d'acheminer directement les molécules vers le cerveau en évitant le système circulatoire général.

Perspectives et défis à relever

Si les nanocorps représentent une lueur d'espoir sans précédent pour les patients atteints de maladies cérébrales, la route est encore longue. Les défis à relever sont nombreux :

• Essais cliniques : Il faudra des années d'essais cliniques rigoureux pour évaluer pleinement l'efficacité, la sécurité et la tolérance des nanocorps chez l'homme.
• Optimisation : La conception de nanocorps avec une affinité et une sélectivité parfaites pour leurs cibles, ainsi qu'une capacité optimale à traverser la BHE sans effets secondaires indésirables, est un processus complexe.
• Production à grande échelle : Assurer une production de qualité pharmaceutique à grande échelle et à un coût abordable sera essentiel pour une disponibilité mondiale.
• Réglementation : Les autorités de santé devront adapter leurs cadres d'évaluation pour ces nouvelles classes de molécules.

Néanmoins, l'enthousiasme de la communauté scientifique est palpable. La percée de la barrière hémato-encéphalique grâce aux nanocorps de lamas pourrait marquer le début d'une nouvelle ère dans le traitement des maladies neurologiques et psychiatriques, offrant enfin des options réellement transformatrices pour des millions de personnes affectées par Alzheimer, la schizophrénie et d'autres affections cérébrales pour lesquelles les options thérapeutiques actuelles restent très limitées.

Source originale: L'Humanité